神经重症目标温度管理操作的过程与管理规范（2022版）

  低温疗法作为治疗人体疾病的一种方法，有长达几千年的历史，认识到低温对神经系统疾病的保护作用，也有几百年的历史。大量的动物实验表明，低温能够降低神经细胞的代谢率，从而减低脑组织对能量与氧合的需求，以及影响损伤后炎性反应的各个分子机制，减轻了脑水肿和颅内压力，从而对受损神经元起到保护作用。神经重症医学的快速的提升，低温的实施与患者的病理生理改变的多模态监测，大幅度的降低低温对全身的副作用，与此同时，我们也应该认识到，实施低温本身的复杂过程，以及需要丰富的知识和有经验的临床团队；低温会影响到人体各个组织器官的正常代谢与功能，会产生严重的并发症并影响最终的预后。但应用低温治疗重型颅脑损伤的随机对照临床研究，没有得出低温能使TBI患者获益的结果，使得这一疗法被受质疑。研究之后发现发热在急性脑损伤患者很常见，并与患者不良预后相关。近年，“目标温度管理”（targeted-temperature management, TTM）已取代“治疗性低温”(therapeutic hypothermia, TH)及“轻度低温”(mild hypothermia)以强调体温管理的范围宽广及温度管理的重要性。TTM包括治疗性低温（therapeutic hypothermia, TH, TTMhypo)、正常体温控制(controlled normothermia, NT,TTMnorm)和发热治疗。正常体温控制是指核心温度控制于36.0～37.5℃；TH就是应用物理方法把体温快速降到既定目标水平（32.0≤Tcore＜36.0℃），并维持在恒定的温度一段时间后缓慢恢复至正常体温，并且避免体温反弹的过程，后续文中所谈的目标温度管理主要是指治疗性低温(TH)。

  目前我们国家医疗资源包括人员及设备配备极不均衡，TTM治疗依从性不高且缺乏规范化的实施与操作管理流程与规范。有鉴于此，我们组织国内神经内外科、重症医学科、急诊科以及专门从事神经重症和神经创伤的专家，复习近年来目标温度管理在神经重症疾病的基础与临床研究以及最新的指南与共识，结合相关单位及各位专家的临床经验，对目标温度管理的概念、适应证、实施方法、目标温度控制、监测、及并发症的预防与管理几个维度，总结归纳并制定规范，以方便在临床实践中对TTM技术进行规范、优化和个体化地发挥这一疗法的益处，并将其风险降低到最小，并推动TTM的同质化管理和持续质量改进。

  1、根据临床应用时间，治疗性低温可分为“预防性”低温(伤后2.5h之内，在继发性脑损伤之前，如ICP升高前)和“治疗性低温”(治疗顽固性ICP增高)。

  3、根据TTM时程分为短时程（≤72h）、中程（72h～5d）、长时程（≥5d）。

  目标温度管理具有降低颅内压（TH）和神经保护（TTMnorm 和TH）作用。其机制包括：

  5）通过抑制基质金属蛋白酶活性保护血脑屏障来减少继发性脑水肿和颅内压升高。

  ③心跳骤停复苏自主循环恢复（ROSC）后昏迷的成人患者，新生儿缺血缺氧性脑病；

  ④大脑半球大面积脑梗死(≥大脑中动脉供血区2/3)患者和高分级SAH（H-H IV及V级）；

  ⑥脑死亡。相对禁忌症包：血小板减少(50×1012/L)、凝血障碍、长时间心跳骤停(60min)。

  冰袋、酒精擦浴、普通冰毯等是临床上最容易获得的降温方法。缺点是劳动强度大，不容易达标或出现过度降温，不能有效地维持目标温度，也不容易控制复温速度。

  新型体表低温技术就是包裹病人身体的冰毯（包裹式冰毯）、冰垫，设备有温度自动反馈调控系统，通过循环冷水或冷空气而达到降温的目的。使用全身体表低温技术的优点是临床上容易实施，且能快速启动低温治疗。不足是易引起病人皮肤冻伤。

  冰生理盐水能有效地诱导快速降温，但不能有效地长时间维持目标温度。4℃冰生理盐水通常用于院前急救，用量为20～30ml/kg, 总量不超过2000ml，对温度调控的精确度较差，而且，有时容易降到目标温度以下，引起肺水肿、心衰和ROSC后再次心脏骤停的风险。

  体内降温技术即血管内低温技术，血管内低温设备通过置入下腔静脉的热交换导管来诱导低温。这种设备能严密地控制核心温度的改变，包括快速降温速率、恒温期温度的稳定及控制性复温，且温度变异度最小。血管内降温技术最快降温速度能达1.5～4.5℃/h，能快速达到目标温度。坏因包括置管时侵入性操作及导管相关的副作用，如血栓形成和血流相关的感染等。

  优先选择具有温度反馈调控装置的新型全身体表低温技术或血管内低温技术进行TTM。如不具备条件，也可选择传统全身体表降温(包括普通冰毯、冰帽、冰袋)进行低温，但更需严密监测核心温度。

  在启动TH之前，病人需：1）血流动力学稳定，或需小剂量血管活性药物。2）镇痛镇静：建议深镇静，Richmond躁动⁃镇静评分（RASS）为 -4分，病人保留咳嗽及自主呼吸。3）建立人工气道，并机械辅助通气。4）深静脉置管：建立有效的静脉通道，以保证镇痛镇静及血管活性药物等及时输入，若行血管内低温治疗，不需重建深静脉通道。5）鼻胃管或鼻肠管置入：因TTM启动后，病人胃肠功能明显抑制，胃肠蠕动减弱，易出现胃潴留及返流误吸，所以需提前置入胃管及肠管。6）持续脑温或核心温度监测（食管、膀胱或直肠探头）。7）有创血压监测：因低温时镇痛镇静药物、利尿剂等作用的影响，易出现血压波动，建议进行有创血压监测。8）备好低温设备：选择普通冰毯、包裹式冰毯或血管内热交换导管等。

  脑温(brain temperature, BT)监测包括直接测量和间接测量两种方式。直接测量就是将温度探头或多参数监测探头置入脑实质、脑室或硬膜下测量温度。由于颅内温度分布的不均一性, 以侧脑室脑脊液温度为脑温的“金标准”, 拟进行TTMhypo的神经重症患者建议测量脑温，因为脑温是我们监测及干预的目标。因脑温监测为有创，有出血及感染的风险，及当缺少直接测量脑温的探头或设备时, 建议采用接近脑温且相对来说比较稳定的核心温度来替代脑温, 核心温度测量部位包括鼓室、颞动脉、直肠、膀胱、食道和肺动脉部位。温度测量部位优先顺序建议首选脑温，其次食道、膀胱温度。直肠温度因反应较慢，不推荐用直肠探头来代替核心温度监测。TTMnorm管理患者可用皮温监测。

  TTM启动越早、 降温速度越快，其治疗效果越好。心脏骤停患者建议尽可能在 ROSC 后8 h 内开始TTM。急性颅脑损伤、缺血性卒中、出血性卒中患者也应尽早（6~72 h）开始 TTM 治疗，或根据继发神经损伤程度确定低温治疗开始时间。

  对sTBI伴ICP≥30mmHg患者TTM维持5d以上获益明显，因脑水肿高峰期在TBI后3～5天。欧洲复苏委员会和欧洲重症协会2021版复苏后指南建议：心肺复苏后ROSC患者建议TTM在32ºC～36°C之间至少维持 24小时，且昏迷患者避免发热（＞37.7℃）至少72h。急性缺血性卒中患者 24~72 h，出血性卒中患者 8~10 d，难治性癫痫持续状态患者 3~5 d，热射病患者 24~72 h，或根据患者的病理生理监测及影像学检查决定。

  原则：1.尽快达到目标核心温度，没有一个目标温度适用于所有的患者，应根据患者颅内病情进行设定及调整；2.保持呼吸、循环、CPP(60～80mmHg)、电解质等稳定；3.防治寒战、低血压等并发症。

  （1）镇痛镇静：氯丙嗪 100mg，异丙嗪 100mg，哌替啶150mg，加 NS 39ml，配成50ml，微量泵入0.5～4ml/h；2%丙泊酚 5～15ml/h微量泵入；100mg+NS 30ml，3～10ml/h微量泵入，维持RASS -4分，Bis 30～50, 芬太尼（瑞芬太尼或舒太尼）微量泵入，以防治寒战，同时保留患者自主呼吸、咳嗽功能；不建议常规使用神经肌肉阻滞剂，但在TTM期间出现严重寒战时可考虑使用。建议在开始TTM之前就开始应用镇痛镇静药物预防寒战。

  （2）目标核心温度设定：32～36℃，血管内低温设备将降温速率设为最大（MAX）；包裹式冰毯将机器模式设为 cooling，然后启动机器运行,尽快达到靶温度。

  ①实时监测生命体征（ABP、R、P、血氧饱和度、心电等）、测中心静脉压、ICP、CPP、皮肤温度、核心温度（食道、膀胱或直肠）、观察瞳孔变化；

  ②每1～2小时监测血气分析，目标pH值达7.35～7.45，PaCO2 30～40mmHg，PaO2 80～120mmHg，K+ 3.5～4.0mmol/L，因此阶段易出现低钾血症，所以尤应注意血钾浓度，4小时后测血常规、凝血功能；血糖维持于7.8～10.0mmol/L, 据血糖水平调整测血糖频率。

  （5）诱导阶段达标时间取决于下列因素：起始核心体温、目标温度、病人体重、降温设备、寒战控制程度等。

  原则：1.核心温度稳定，变异度小，维持目标温度的最大温度偏差≤±0.2～0.5；2. 防治肺炎、褥疮等并发症 3.每日评估是不是满足复温条件。

  （1）血管内低温或包裹式冰毯设备正常运行如前，根据ICP或复查CT调节目标温度。

  （2）药物治疗：根据患者躁动、寒战、RASS评分、Bis、自主呼吸、咳嗽等情况调整镇痛镇静药物剂量。

  （3）开始肠内营养：根据胃残留量及肠鸣音，从5～10ml/h逐渐增加。因肠道蠕动功能差，需给促进胃肠蠕动的药物及灌肠。

  （4）若痰液较多，黄变，氧合指数降低，或预计患者预后不良，及早行气管切开术。

  ①实时监测生命体征（ABP、R、P、血氧饱和度、心电等）、中心静脉压、ICP、CPP（60～80mmHg）、皮肤温度、核心温度（鼻咽、膀胱或直肠）、瞳孔变化；监测胃残留量；

  ②每8小时监测血气分析（目标使pH值达7.4，PaCO2 30～40mmHg，PaO2 ≥80mmHg，K+ 3.5～4.0mmol/L），每24小时测血常规、凝血功能、肝肾功能、NSE，据血糖水平调整测血糖频率。

  ③若实施血管内低温，隔2～3天行双下肢深静脉超声检查；定期行胸片颅脑CT、TCD检查，痰培养+药敏及炎性指标检查。

  在维持阶段定期评估患者有没有复温条件，若合乎条件，及时进行复温。复温条件分主动复温条件和被动复温条件。复温条件：① ICP 20mmHg；②影像学检查示脑水肿减轻，鞍上池、侧裂池、桥前池、脑沟等出现；③脑顺应性好，脑血管自动调节功能恢复；④根据病情。若出现以下情况，需进行被动复温 ：严重感染、腹腔高压、严重凝血功能障碍、严重血小板减少、严重的血流动力学不稳定、双侧瞳孔散大等。颅内高压时，避免早期复温，有几率会使反跳性颅内高压和不良的远期预后。复温是治疗性低温最关键的阶段。复温原则是①尽可能缓慢复温（复温速率为0.1～0.25℃/h），复温速度越慢并发症越少，快速复温会导致全身血管扩张、低血压，以此来降低脑血流，引起脑水肿及ICP升高，可能会抵消低温的益处。复温维持的时间至少24~48h；②复温目标为正常核心温度（36.0～37.5℃）。若复温过程出现ICP明显增高，则暂停复温，降温至先前设定的水平。

  复温步骤：（1）血管内低温设备（设复温速率为0.1～0.25℃/h），包裹式冰毯设温度比目标温度高0.5℃，在24～48h复温到36.0～37.5℃; （2）同时将冬眠合剂、、镇痛药等逐渐减量，加用短效的丙泊酚或右美托咪啶；

  （3）先撤除血管内低温设备或体表降温装置（包裹式冰毯模式设置为normothermia），再停用冬眠合剂等药物，并给患者用普通冰毯；

  ①实时监测生命体征（ABP、R、P、血氧饱和度、心电等）、中心静脉压、ICP(复温阶段易出现ICP升高，需注意)、CPP、皮肤温度、核心温度（鼻咽、膀胱或直肠）、瞳孔；

  将核心温度控制于36.0～37.5℃，持续3～5天。所有TTM病人都应避免复温后发热。可予普通冰毯；予降温药物；逐渐减停镇痛镇静药物（RASS 0～-2），逐渐撤除有创ICP、ABP等监测。

  在治疗性低温期间，因病人处于深度镇静状态，且不宜中断镇静观察意识反应，所以需定期复查颅脑CT，定时进行神经系统查体。建议进行持续脑电监测。

  低温治疗的重要目标之一是降低颅内压。对有ICP监测适应证的患者建议行ICP监测，以指导治疗性低温的启动、目标温度确定、复温时机及复温速度，并及时预警颅内出现结构性变化。

  TTM的常见不良反应和并发症如下，及早识别及处理有几率发生的并发症，以降低由此导致的不良预后。

  1）寒战：寒战是由于核心温度不高于下丘脑体温调定点而引发的体温调节反射，是TH相关的最常见的不良反应，会导致达到目标体温的速度减慢，氧和代谢需求增加而导致脑缺氧和继发性脑损伤加重。TTM期间40%病人会出现寒战，肌电图可持续客观地监测，临床寒战程度评估采用寒战评估量表(bedside shivering assessment scale，BSAS)，见表1。处理解决措施包括物理及药物医治。物理措施包括皮肤保暖，可更好地提高体表温度，降低寒战阈值，减少皮肤冷刺激等，在血管内低温治疗时，体表保温可发挥最大作用；而体表低温治疗时，这一方法受限。药物医治包括解热剂、镇痛剂、镇静剂等。

  寒战干预应在寒战量表的帮助下确定，并可以逐步升级，平衡寒战治疗和镇静治疗，目的是用最少的镇静药物提供最大限度的寒战缓解，并将肌松药物保留到最后一线）循环系统影响

  低温可导致心动过缓、心肌收缩力降低、舒张末期容积增加及中心静脉血氧饱和度提高。TH时应用镇痛镇静药物，出现血管床扩张，另外，应用脱水药物及冷利尿作用，患者出现血容量不够，血压下降。低温过程中尿量变化的原因是由于低温刺激血管收缩，增加静脉回流，从而促进心钠素的释放，降低了抗利尿激素水平。

  低温会导致钾、镁和磷酸盐离子从细胞外向细胞内转移，导致低钾血症，低镁血症及低磷血症，文献报道，低钾血症发生率为13～18%。在复温过程中，当钾被移回细胞外时,易出现反跳性高钾血症。研究之后发现TH期间血钾低于3.0mmol/L及高于3.5mmol/L易发生心率失常，所以建议血钾维持于3.0～3.5mmol/L，也能避免复温时出现高钾血症的风险。低温也能降低葡萄糖对胰岛素敏感性及减少胰腺分泌胰岛素的量，导致高血糖，故需监测血糖并予强化胰岛素治疗。复温阶段由于胰岛素的敏感性恢复，易出现低血糖。

  TH期间因镇痛镇静，抑制病人咳嗽、气道保护能力，抑制纤毛运动；因胃肠道功能障碍，也许会出现返流误吸；低温引起的炎症抑制会影响患者对感染的反应, TH治疗会增加感染性并发症风险, 最常见的感染是肺炎，其次是血流感染。因TH期间患者温度被抑制，若有感染，不能出现发热等表现，所以建议定期复查胸片、痰涂片及培养、查血常规等感染指标。

  TH期间因镇痛镇静深、冷刺激，患者会出现胃肠蠕动减慢、胃残留增多、腹胀等表现，所以TH前需置入胃管及鼻肠管，予胃肠动力药、缓泻剂鼻饲或灌肠，也可腹部保温，请康复科可实施胃肠电刺激，并给予滋养型喂养。

  TH 治疗有可能导致患者凝血异常和血小板功能障碍，定期复查凝血功能或血栓弹力图。

  TH病人因进行镇痛镇静、长期卧床、高凝状态及有创操作，如深静脉穿刺、血管内低温等，使血管内皮损伤，易发生静脉血栓形成，所以要定期监测凝血功能，定期超声筛查四肢深静脉，TH期间予弹力袜、双下肢气压治疗等或早期床边康复预防血栓形成，根据病情予预防性或治疗性抗凝治疗。